成长于前世今生 pv是什么 _生活经验

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药物警戒，英文为Pharmacovigilance（PV），该词起源于希腊语Pharmakon（药物）及拉丁语Vigilance（警戒）。自上世纪70年代概念诞生以来，药物警戒的定义内涵也随着业内专家人士的重视与研究而不断发展演化。目前，药物警戒重点关注药品不良反应（Adverse Drug Reactions, ADRs），其次还包括不合格药品，疗效缺乏等。这次笔者就从信息采集、信息录入、事件回顾、国内形势和发展建议几方面，谈谈对药物警戒的看法。
信息采集时间维度上看，安全报告有两个来源：临床试验阶段（Clinical Trial Phase）收集不良事件（AE），上市后（Post-marketing）收集不良反应（ADR）。通过收集上市后药品的非预期不良反应，可以鉴定出在临床药物开发期间，因能力限制、患者特征限制、排除伴随疾病或合并用药患者及有限的随访期，而难以发现的安全性问题。
目前，全世界已有多个自发性药品不良反应数据库，包括美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（AERS）、世界卫生组织（WHO）乌普萨拉监测中心（UMC）数据库（Vigibase）以及欧洲药品评价局（EMEA）不良反应资料库（Eudra Vigilance）等。截至2002年底，中国药品不良反应监测体系也已初步形成。这种通过收集医生、药师、生产企业等的自发报告来监测不良反应的方式称为“被动监测”，可以监测到仅有极少数病例报告（10例或更少）且未知的药物毒性反应，能在大量患者暴露于药物并可能受到伤害前采取措施。由于是自愿报告模式，所以采集会依赖报告人对可疑药物诱发特定不良事件的认知，及提交报告的意愿。此外，由于信息收集的非系统性，收集所得数据通常存在报告不全、报告偏见、质量差和缺乏验证等问题。

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自发性报告数据库基本情况
“被动监测”是相对于“主动监测”存在的，那么“主动监测”是什么呢？欧盟在《药物警戒管理规范》（GPV）中将主动监测作为上市后研究的一种方式，与观察性研究、临床研究、药物利用研究并列。它需要事先制定出详细的监测计划，包括AE收集方案；通过计划的实施，达到完整收集不良反应的研究目的。主动监测既可用于信号的产生，也可用于信号的验证，在药品安全性评价方面有着被动监测无法比拟的优势。但是主动监测缺乏固定的监测模式，手段复杂且花费较大，所以其发展步伐相对被动监测缓慢。

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主动监测与被动监测的区别
信息录入作为不良反应数据专员，拿到一份安全报告，首先要判定此份报告是否有效。有效的安全报告必须具备四要素：确定的病人、确定的报告者、怀疑的药品和不良事件。随后，可根据规范和医学判断对报告进行录入。据统计，各医药公司安全数据库录入系统使用情况为：ARGUS为使用率最高的工具，约占所有工具的60%；其次为ARISg、Sapphire和Sceptre 。对于ARGUS，数据录入完成后，还可以通过系统，直接上报于药品监管部门。
事件回顾上世纪中期的“沙利度胺事件”，在全世界范围内造成了一万多名海豹肢婴儿的出生，导致该药迅速撤市。而研发公司Chemie Grünenthal在支付了1.1亿西德马克的赔偿后，被迫倒闭。约5年后，现代药物相关不良事件收集报告程序建立。

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沙利度胺曾经造成的海豹肢症患儿
然而在1998年和2006年，FDA分别批准了新基（Celgene）公司沙利度胺用于麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤（一种造血系统的恶性肿瘤）的治疗。来那度胺和泊马度胺这两种化学结构与它类似的药品，也先后获得上市许可，开始合法销售。而来那度胺更是一举拿下2016年全球药品销售额榜单第6名，而且仍具上升潜力。
那新基公司凭借什么敢把自己置于风口浪尖呢？正解是完善的风险控制体系可以最大程度的帮助用药患者避免遭遇胎儿畸形。这套风控体系的核心由一系列干预标准构成，所有涉及到的潜在风险（包括详尽的不良反应）都记录在案，发放到公司员工、医疗人员以及患者。同时，根据各地监管政策、临床规范、市场特征的不同，新基公司也会随之微调风险控制体系的实际操作方式。
国内形势跨国药企对不良事件接收、分类、录入、分析、报送、存档的每一环节，都结合法律法规制定出适于公司内部严格执行的准则，搭建自己的技术壁垒。相对来说，国内PV还处在初级发展阶段，仅有为数不多的企业组建了药物警戒部门。即使临床试验中的不良事件信息完整，容易集中采集，中国的报告率也仅有全球的10%，对于上市后药品不良反应的上报率就更低。出现这种情况的原因有两点：一是生产者、医务工作者和患者都普遍缺少主动上报的意识；二是担心成为被诉讼的对象。
令人鼓舞的是，国家监管部门越来越重视药物安全信息的建设，并发布了具体可执行的文件。2017年2月14日，国务院发布《十三五国家药品安全规划》，其中指出：要依托现有资源，建设国家药品不良反应监测系统（二期）。利用医疗机构电子数据，建立药品医疗器械安全性主动检测与评价系统。在综合医院设立300个药品不良反应监测哨点。药品不良反应县（市、区）报告比例达到90%以上——而现状离此要求还相去甚远。
2017年6月，CFDA通过批准，与美国、欧盟和日本一样成为ICH（International Council for Harmonization，国际人用药品注册技术协调会）正式成员。美国、欧盟和日本都拥有成熟完善的药品监管体系和制药企业，由其主导的ICH长期以来在全球范围内协调关于药品质量、安全性和有效性的技术规范，推动药品注册技术的合理化和一致化，已然成为国际药品注册技术的最高规则制定机制。CFDA加入ICH，给中国的制药企业带来了机遇和重大挑战。国内企业必须把ICH指导原则融入到药品研发、注册和生产的各个环节，才能真正提高核心竞争力。
所以，如何做得更好？1．独特的后结构化技术
我们可以通过NLP（Natural Language Processing，自然语言处理）技术，将医生在临床工作中记录的大段非结构化文本信息，结合临床专家提供的数据处理医学逻辑，并参照医学专业术语集，转化为可用的结构化数据，为后续的数据应用、挖掘及机器学习提供数据基础。

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医渡云数据质量优化－结直肠癌专病结构化
2. 因果关系确立
不良事件与目标药物之间因果关系的确认，肯定是一份不良反应报告的难点所在。目前常用的评判方法，无论是专家判断法、计分推算法还是贝叶斯法，都综合考虑了多种因素，如可疑药物、可疑非药物原因、时间先后、去激发信息、再激发信息等。其中，贝叶斯不良反应诊断法克服了专家判断法和计分推算法的许多缺点，得到从0%（与药物无关）到100%（肯定是由药物引起）的后验概率，但是贝叶斯法的缺点是太过于复杂而无法普及。
如果依赖于后结构化数据来评判，那么每一个因素就都可以被结构化直接调用，计算机能根据算法快速准确的给出因果关系判定结果。截至目前，我们团队的标准数据层已经涵盖了诸如检查记录、检验记录、诊断记录、手术记录、病案首页、首次病程、药品类医嘱等所有的活动记录，使得机器辅助人工判断切实可行。

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贝叶斯法实施步骤流程图
3. 国际标准归一
每个医生都有自己的书写习惯，同一诊断、症状、手术经常会出现数十种不同的书写方式，造成数据无法直接用于统计分析。必须通过人工标注和机器学习技术，给每一种药品（WHODrug、ATC等）、诊断（ICD-10、ICD-O-3）、不良反应（MedDRA）以及检验（Loinc）等匹配国际通用的编码，才能实现数据的互联互通。

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医渡云的临床数据规范建设
药物警戒贯穿于药物上市前到上市后发展的整个生命周期。在药物上市前，主要是通过临床试验的方式发现药物的安全问题；在上市后阶段，则是通过收集、分析药物的观察性数据，确定药物是否需要召回或者修改说明书。一种药物能“走多远”，安全性几乎是评价的唯一指标。在药物安全相关信息爆发式增量的现阶段，仅靠老思路用人工手段采集、录入、上报和统计分析，已远远跟不上数据处理的现实需求。只有依赖于机器强大的数据处理技术能力，才能处理如此海量的数据；只有采用数据挖掘等技术，才能最大可能将数据应用到医疗、教学、科研、管理等具体场景中。未来已来，药物警戒已经迎来下一个时代。

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本文作者：季思伟
毕业于北京协和医学院药物研究所，药物分析专业。
曾就职于跨国制药公司PV部门，任高级数据安全研究员四年，负责对药物安全报告进行编码并全球报送。
【成长于前世今生 pv是什么】现就职于医渡云医学部，任医学数据专家。