肠道中疼痛感应神经元可以直接保护肠道免受炎症的损害 _肠道

肠道中疼痛感应神经元可以直接保护肠道免受炎症的损害
据cnBeta：发表在《Cell》上的两项新研究报告了肠道中疼痛感应神经元的意外方式，这些神经元不仅是作为感官报警系统。研究表明，这些神经元还可以直接保护肠道免受炎症的损害。
两项新研究之一的高级调查员Isaac Chiu说道：“事实证明，疼痛可能以更直接的方式保护我们，而不是其检测潜在伤害并向大脑发送信号的经典工作。”
据悉，Chiu跟哈佛大学医学院的一个团队的工作重点是肠道中的疼痛神经元跟小肠细胞的沟通方式，小肠细胞是一种在肠道中排列的细胞，其在有炎症时分泌保护性粘液。虽然研究人员们知道这些疼痛感应神经元一定有某种方式将威胁传达给其他肠道细胞，但直到现在他们还不明白到底是什么机制在起作用。
在哈佛大学领导的研究中，研究人员发现胃小球细胞携带特定的受体，这可以接收疼痛神经元发出的信号。当疼痛神经元受到刺激时，它们会释放一种叫做降钙素基因相关肽(CGRP)的化学物质。而这种化学信号看起来是小肠球囊细胞粘液分泌的一个关键诱因。
在几个小鼠实验中，研究人员证明了一般的肠道健康是如何被来自疼痛神经元的CGRP分泌所维持的。不仅在急性炎症疼痛或损伤的情况下被CGRP激活，而且在健康的肠道中，似乎有微生物触发这一过程，作为维持微生物群平衡的一种方式。
“这一发现告诉我们，这些神经不仅被急性炎症触发，而且在基线时也被触发，”Chiu解说道，“只要有正常的肠道微生物在身边，似乎就会搔动神经并导致小肠细胞释放粘液。”
这些发现的一个令人信服的含义是，系统地抑制身体的疼痛反应有可能对这种保护机制产生有害的影响。当研究人员观察了被设计成在肠道中缺乏疼痛神经元或缺乏CGRP受体的小鼠，他们看到了更大的炎症损害。
Chiu指出：“在患有肠道炎症的人中，主要症状之一是疼痛，所以你可能会认为我们想要治疗和阻止疼痛以减轻痛苦。但这种疼痛信号的某些部分可能作为一种神经反射被直接保护，这就提出了重要的问题，即如何以一种不会导致其他伤害的方式仔细管理疼痛。”

最近发表的第二项研究--这次是由威尔康奈尔医学院的科学家领导--也指出了在感知疼痛的肠道神经元中发现了一种新的保护功能。这项研究的重点是具有一种被称为TRPV1的特殊受体的肠道神经。
当肠道神经元上的TRPV1受体受到刺激时，大脑的反应是产生一种灼热的胃痛，任何患有炎症性肠道疾病的人都会对此感到熟悉。然而有点反直觉的是，研究人员发现在小鼠模型中完全沉默TRPV1受体会导致肠道炎症的增加。
因此，很明显这种疼痛感应反应所做的事情不仅仅是向大脑报告感觉。进一步的小鼠调查显示， TRPV1被阻断的动物的炎症损害增加跟肠道细菌种群的显著变化有关。
事实证明，表达TRPV1的肠道神经元会分泌一种叫做P物质的分子，而这种分子会促进肠道内细菌的健康平衡。正如在哈佛大学的研究中发现细菌会“骚扰”肠道神经并产生保护性粘液的释放一样，这项研究发现一些细菌可以直接激活肠道神经分泌的P物质。
这两项研究无疑提出了一堆新问题，审视肠道神经元在炎症性疾病中的作用。比如未来的抗炎治疗能否针对这些肠道神经元机制？
根据威尔康奈尔大学研究的论文第一作者David Artis的说法，这些新发现应该改变我们对炎症性疾病的思考方式。
“目前的很多抗炎药只对一些病人有效，制药公司真的不知道为什么。也许这是因为，当涉及到慢性炎症时，我们一直只看到图片的一部分--而现在其余部分，包括神经系统的作用，开始成为焦点，”Artis说道。
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据cnBeta：对小鼠的新研究阐明了疼痛神经元如何保护肠道免受损害。疼痛是进化过程中检测伤害和让我们知道有问题的最有效机制之一。它就像一个警告系统，告诉我们要停下来并关注我们的身体。
但如果疼痛不仅仅是一个单纯的报警信号呢？如果疼痛本身就是一种保护形式呢？
由哈佛大学医学院的研究人员领导的一项新研究表明，小鼠的情况很可能就是这样。
这项令人惊讶的研究显示，小鼠肠道中的疼痛神经元在正常情况下调节保护性粘液的存在并在炎症状态下刺激肠道细胞释放更多粘液。这项研究已于当地时间10月14日发表在《Cell》上。
这项研究工作描述了一个复杂的信号级联的步骤，表明疼痛神经元跟含有粘液的肠道细胞（被称为小肠细胞）进行了直接串联。
“事实证明，疼痛可能以更直接的方式保护我们，而不是其检测潜在伤害和向大脑发送信号的经典工作。我们的工作显示了肠道中介导疼痛的神经是如何与附近的肠道上皮细胞对话的，”这项研究的高级调查员Isaac Chiu说道，“这意味着神经系统在肠道中的主要作用不仅仅是给我们带来不愉快的感觉，它是肠道屏障维护的一个关键角色，也是炎症期间的保护机制。”Chiu是HMS的Blavatnik研究所的免疫生物学副教授。
一次直接的对话
我们的肠道和呼吸道上布满了卵巢细胞。腺泡细胞因其杯状外观而得名，它含有由蛋白质和糖类组成的凝胶状粘液作为保护层，以此来保护器官表面免受磨损和损害。新研究发现，当跟肠道中的痛觉神经元直接互动而触发时，肠道吞咽细胞会释放保护性粘液。
在一组实验中，研究人员观察到，缺乏疼痛神经元的小鼠产生的保护性粘液较少，其肠道微生物组成发生了变化--一种被称为菌群失调的有益和有害微生物的不平衡。
为了澄清这种保护性串扰是如何发生的，科学家们分析了疼痛神经元存在和不存在的情况下吞咽细胞的行为。
他们发现，腺泡细胞的表面含有一种叫做RAMP1的受体，确保细胞能对邻近的疼痛神经元作出反应，这些神经元被饮食和微生物信号及机械压力、化学刺激或温度的剧烈变化激活。
实验进一步表明，当神经元受到刺激时，这些受体跟附近疼痛神经元释放的一种叫做CGRP的化学物质连接。研究人员发现，这些RAMP1受体还存在于人类和小鼠吞咽细胞中从而使它们对疼痛信号有反应。
实验进一步表明，某些肠道微生物的存在激活了CGRP的释放以维持肠道的平衡。
Chiu说道：“这一发现告诉我们，这些神经不仅被急性炎症触发，而且在基线上也被触发。只要有普通的肠道微生物在身边，似乎就会使神经发痒并导致小肠细胞释放粘液。”
Chiu表示，这种反馈回路确保了微生物向神经元发出信号，神经元调节粘液，而粘液则保持肠道微生物的健康。
研究显示，除了微生物的存在，饮食因素也在激活疼痛受体方面发挥了作用。当研究人员给小鼠服用辣椒素时，小鼠的疼痛神经元迅速被激活，这导致小肠细胞释放大量的保护性粘液，而辣椒素是辣椒中的主要成分，它能引发强烈的急性疼痛。
相比之下，缺乏疼痛神经元或消化道细胞CGRP受体的小鼠更容易患结肠炎，这是一种肠道炎症的形式。这一发现可以解释为什么肠道菌群失调的人可能更容易患结肠炎。
当研究人员给缺乏疼痛神经元的动物注射疼痛信号CGRP时，小鼠的粘液分泌迅速改善。即使在没有疼痛神经元的情况下，这种治疗也能保护小鼠免受结肠炎的影响。
这一发现表明，CGRP是导致保护性粘液分泌的信号级联的一个关键煽动者。
研究的论文第一作者、Chiu实验室的博士后研究员Daping Yang说道：“疼痛是肠道慢性炎症的常见症状如结肠炎，但我们的研究表明，急性疼痛也起到了直接的保护作用。”
抑制疼痛可能带来的弊端
该团队的实验显示，缺乏疼痛受体的小鼠在结肠炎发生时的损伤也更严重。
研究人员表示，鉴于止痛药经常被用来治疗结肠炎患者，考虑阻断疼痛可能带来的不利后果可能非常重要。
Chiu说道：“在患有肠道炎症的人中，主要症状之一是疼痛，所以你可能认为我们想治疗和阻断疼痛以减轻痛苦。但这种疼痛信号的某些部分可能作为一种神经反射被直接保护，这就提出了重要的问题，即如何以一种不会导致其他伤害的方式仔细管理疼痛。”
此外，研究人员表示，一类抑制CGRP分泌的常见偏头痛药物可能通过干扰这种保护性疼痛信号而损害肠道屏障组织。
“鉴于CGRP是小肠细胞功能和粘液分泌的媒介，如果我们长期阻断偏头痛患者的这种保护机制，如果他们长期服用这些药物，会发生什么？”Chiu反问道，“这些药物是否会干扰粘膜和人们的微生物组？”
卵巢细胞在肠道中有多种其他功能。它们为抗原--在病毒和细菌上发现的启动身体保护性免疫反应的蛋白质--提供了一个通道，并且它们会产生抗菌化学物质，这样可以起到保护肠道免受病原体感染的作用。
“从我们目前的工作中产生的一个问题是，疼痛纤维是否也调节这些其他功能的吞咽细胞，”Yang说道。
另外，他还补充称，另一条调查路线是探索CGRP信号通路的中断并确定故障是否在具有炎症性肠病遗传倾向的患者中起作用。