美国科学家发现一种潜在的治疗肝癌新方法 _美国

美国科学家发现一种潜在的治疗肝癌新方法Credit: Nature Cancer (2023). DOI: 10.1038/s43018-023-00523-0
据by National Institutes of Health：美国国立卫生研究院和波士顿马萨诸塞州总医院的科学家发现了一种潜在的抗肝癌新方法，这可能导致一种新型抗癌药物的开发。在细胞和小鼠的一系列实验中，研究人员发现，肝癌细胞中产生的一种酶可以将一组化合物转化为抗癌药物，杀死细胞，减少动物的疾病。
研究人员认为，这种酶可以成为开发抗肝癌新药的潜在目标，或许也可以用于其他癌症和疾病。
“我们在一种罕见的肝癌中发现了一种以独特方式杀死细胞的分子，”转化科学家马修·霍尔博士说，他是美国国立卫生研究院国家转化科学促进中心(NCATS)这项工作的领导者之一。“这是从一次筛选中发现的选择性杀死人类肝癌细胞的分子。我们花了大量的工作才弄清楚这种分子是由这些肝癌细胞中的一种酶转化的，从而产生了一种有毒的抗癌药物。”
马萨诸塞州总医院的肝癌专家霍尔博士和他们的同事在3月13日的《自然癌症》杂志上报告了他们的结果。
这一发现源于马萨诸塞州总医院和NCATS研究人员的合作。Bardeesy最初是在研究胆管癌，这是一种影响胆管的肝癌。该癌症的特征在于IDH1酶的突变。Bardeesy的团队希望找到可能对IDH1突变有效的化合物和药物。通过与NCATS的合作，霍尔和其他NCATS科学家迅速测试了数千种批准的药物和实验性癌症药物在杀死胆管癌细胞方面的有效性，并以IDH1为目标。
他们发现了几种分子，包括一种叫做YC-1的分子，可以杀死癌细胞。然而，当他们观察YC-1如何工作时，他们发现该化合物并不影响IDH1突变。
马萨诸塞州的研究人员表明，肝癌细胞产生了一种酶，SULT1A1 。这种酶激活了YC-1化合物，使其对癌细胞培养物和小鼠肝癌模型中的肿瘤细胞具有毒性。在用YC-1治疗的动物模型中，肝肿瘤或者生长减缓或者萎缩。相反，研究人员发现，在癌细胞缺乏这种酶的动物中，用YC-1治疗的肿瘤没有变化。
研究人员检查了化合物和药物库中药物筛选结果的其他数据库，以将药物活性与SULT1A1活性相匹配。他们还查看了一个大型的国家癌症研究所抗癌化合物数据库，寻找用这种酶测试其活性的其他可能性。
他们确定了几类依赖于SULT1A1的肿瘤杀伤活性的化合物。使用计算方法，他们预测了其他也可能依赖于SULT1A1的化合物。
“一旦我们发现SULT1A1激活了YC-1，这让我们不禁要问， “还有哪些化合物是活性的，可以通过相同的机制杀死细胞？”霍尔说我们能否确定正在开发的其他化合物，并证明它们也因SULT1A1的激活而具有活性？答案是肯定的。我们发现了与YC-1具有相同作用机制的其他化合物。"
科学家们认为这些发现对开发新的抗癌药物有更广泛的意义。“我们认为这些分子有潜力成为一类尚未开发的抗癌药物，它们依赖SULT1A1的抗肿瘤活性， ”Bardeesy说。
研究人员将YC-1和类似的分子视为开发化合物的原型，这些化合物可以有效地对抗细胞上的重要蛋白质。修饰这些分子的不同部分可以使它们对这些蛋白质更具特异性。研究人员指出，创建了一个“SULT1A1激活分子工具包”，可以影响许多不同的目标。
这样的工具包由数百种已知分子组成。理论上，该工具包涵盖了许多类型的酶，称为磺基转移酶，它们在体内的不同组织中具有活性。例如，除了SULT1A1 ，人磺基转移酶SULT4A1在大脑中也是活跃的。它可以激活工具箱中分子的子集。这可能有助于开发针对脑癌的特殊药物。
“我们知道依赖SULT1A1的药物已经被发现，”Bardeesy说。“我们的结果表明，可能存在其他具有不同靶点范围的SULT1A1依赖性化合物。识别细胞上的这种化合物和靶标可能对开发其他类型的小分子和药物具有潜在的意义，而不仅仅局限于这些癌症。这可能成为治疗某些疾病的新方法。”